夏洛克·福尔摩斯（约翰·李·米勒饰）曾是英国伦敦警察厅（苏格兰场）的著名侦探，大名响彻英伦三岛。性格怪癖的他因为药物上瘾问题，被他的父亲莫兰德·福尔摩斯（约翰·诺伯饰）送到机构强制戒毒，机智的福尔摩斯逃出机构后辗转来到纽约。

福尔摩斯在纽约的布鲁克林安顿下来，他的父亲得知后，便雇佣了三年前曾因医疗事故而放弃了医师职业的琼恩·华生医生（刘玉玲饰）来担任福尔摩斯的私人康复助理。福尔摩斯很快发现华生并非一无是处，相反，她的医学特长对他的帮助很大。而华生也意识到，她天生就是当侦探的材料。

在纽约警察局任职的警监托马斯·格雷森（艾丹·奎因饰）在9·11事件之后曾和福尔摩斯一同工作过一段时间，对他破案的能力印象深刻，当得知福尔摩斯来到纽约之后，便邀请他担任纽约警察局的刑事案件顾问