《最后生还者：遗落》背景设定在《最后生还者》本篇之前。描述女主角艾莉（Ellie）尚未遇见男主角乔尔（Joel）时发生的故事。艾莉将与改编漫画版《最后生还者：美国梦（American Dreams）》登场的挚友莱莉（Reliy）一同冒险。如同《最后生还者》聚焦在艾莉与乔尔之间的羁绊一般，《最后生还者：遗落》将透过一连串足以改变两人一生的事件，来深入探索艾莉与莱莉之间的羁绊。