此款PS2游戏取材于日本漫画大师手冢治虫于1969年推出的同名卡通漫画（美版名：Blood Will Tell）。以日本室町时代为舞台，描述主角百鬼丸为肩负打倒48名暗之魔神之天命而出世的使命之子，魔神为了阻止百鬼丸的使命，因此与百鬼丸的父亲醍醐景光签下协定，使百鬼丸因而成为祭品被奉献给48个妖怪，身体也因此而被48个妖怪分别取走一部份，幸好在一名叫做寿海的医术师帮助之下以机械之身幸存了下来。为了从这个诅咒的命运中获得解脱，并将自己被夺走的身体给抢回来，使自己拥有如同一般人一样的血肉之躯，因此百鬼丸决意出发旅行打倒这48名魔物，并与另一名流浪少年Dororo一起展开一场古日本的冒险之旅。 在游戏玩法方面，本作近似于“鬼武者”、“恶魔猎人”等动作游戏的玩法，玩家在游戏中所扮演的百鬼丸除了可以使用隐藏在脚中的火炮攻击之外，也可以使用其他各种武器如刀剑等与华丽的动作招式与这些魑魅魍魉展开连场激战，尽情砍杀各式各样的魔物敌人。而除了百鬼丸之外，另外玩家在游戏中也可以操纵另一名主角Dororo，由于两人在招式技法与特性等部分都有所出入，因此将可以带给玩家截然不同的游戏乐趣。