小说主人公汤姆，原是肯塔基州奴隶主谢尔比的“家生”奴隶，从小侍奉主人，成年后当农场总管，忠心维护主人的利益。谢尔比在股票市场投机失败后，决定把汤姆和女奴伊莱萨的儿子哈瑞卖掉抵债。汤姆是个忠实的基督徒，逆来顺受，俯首听命；伊莱萨却带着儿子逃走。她丈夫乔治，也受不了主人的虐待，化装潜逃。小说情节是围绕着汤姆数次易主的遭遇以及伊莱萨和乔治争取自由的斗争而展开的。伊莱萨在历尽艰险后终于和丈夫相会，带着儿子逃到加拿大，获得了自由；而汤姆则不肯逃跑，最后被卖给残暴成性的勒葛利。在种植场里，汤姆因同情黑人同胞，特别是帮助两名黑人妇女逃走，惹怒了主人，受到百般凌辱和折磨，但他始终坚贞不屈，宁死也不出卖同胞，结果被勒葛利活活打死。