元朝灭亡后，经过长达十五年征伐兼并，草莽英雄朱元璋（唐国强 饰）终于打败最后一个强劲对手张士诚，在虎踞龙蟠的应天府开创了大明江山的雄伟霸业。这期间刘基、常遇春、徐达等开国将领自然功不可没，而大脚皇后马秀英（吕丽萍 饰）更为朱氏王朝的霸业起到了不可忽视的作用。但是天下初定，乱流湍急，张士诚的女儿、元王朝遗孤、当朝宰相胡惟庸等各方势力和人物时刻威胁着朱元璋的政权和性命。一向大大咧咧、刚愎自用的朱元璋无法及时察觉暗中进行的野心阴谋，好在马皇后心思缜密，从中周旋，化解了无数的危机。
这对吵吵闹闹的夫妻，将携手奠定明王朝的千秋国基……