歇洛克·福尔摩斯的药物成瘾的根源来自他的内心，在自己和华生医生的努力下，他暂时摆脱了毒品。可是，问题并没有消除，只是潜伏下来了，并且潜伏得很深。在第三季季终，福尔摩斯不幸复吸，其父听闻这一消息后赶往纽约。华生则在丧偶后回到福尔摩斯身边。

艾琳·艾德勒/莫里亚蒂（娜塔莉·多默尔饰）被警方逮捕，福尔摩斯的生活恢复平静。一转眼，一个夏天过去了。得知伦敦警察厅巡官莱斯特雷德有难，福尔摩斯决定亲自前往伦敦帮助老朋友调查一起旧案。并非每个人都愿意看到福尔摩斯归来，他的兄弟麦考夫·福尔摩斯（瑞斯·伊凡斯饰）尤其不愿意见他。事实上，他们已经有好几年没有说过话了。福尔摩斯从来没有对任何人提起麦考夫，华生甚至不知道他还有个兄弟！而福尔摩斯怀疑华生想通过亲近麦考夫来套取自己小时候的秘密。

夏洛克·福尔摩斯（约翰·李·米勒饰）曾是英国伦敦警察厅（苏格兰场）的著名侦探，大名响彻英伦三岛。性格怪癖的他因为药物上瘾问题，被他的父亲莫兰德·福尔摩斯（约翰·诺伯饰）送到机构强制戒毒，机智的福尔摩斯逃出机构后辗转来到纽约。 福尔摩斯在纽约的布鲁克林安顿下来，他的父亲得知后，便雇佣了三年前曾因医疗事故而放弃了医师职业的琼恩·华生医生（刘玉玲饰）来担任福尔摩斯的私人康复助理。福尔摩斯很快发现华生并非一无是处，相反，她的医学特长对他的帮助很大。而华生也意识到，她天生就是当侦探的材料。 在纽约警察局任职的警监托马斯·格雷森（艾丹·奎因饰）在9·11事件之后曾和福尔摩斯一同工作过一段时间，对他破案的能力印象深刻，当得知福尔摩斯来到纽约之后，便邀请他担任纽约警察局的刑事案件顾问