The fourth series begins with the nation’s favourite detective, the mercurial Sherlock Holmes, back once more on British soil, as Doctor Watson and his wife, Mary, prepare for their biggest ever challenge - becoming parents for the first time.

夏洛克·福尔摩斯（约翰·李·米勒饰）曾是英国伦敦警察厅（苏格兰场）的著名侦探，大名响彻英伦三岛。性格怪癖的他因为药物上瘾问题，被他的父亲莫兰德·福尔摩斯（约翰·诺伯饰）送到机构强制戒毒，机智的福尔摩斯逃出机构后辗转来到纽约。

福尔摩斯在纽约的布鲁克林安顿下来，他的父亲得知后，便雇佣了三年前曾因医疗事故而放弃了医师职业的琼恩·华生医生（刘玉玲饰）来担任福尔摩斯的私人康复助理。福尔摩斯很快发现华生并非一无是处，相反，她的医学特长对他的帮助很大。而华生也意识到，她天生就是当侦探的材料。

在纽约警察局任职的警监托马斯·格雷森（艾丹·奎因饰）在9·11事件之后曾和福尔摩斯一同工作过一段时间，对他破案的能力印象深刻，当得知福尔摩斯来到纽约之后，便邀请他担任纽约警察局的刑事案件顾问

艾琳·艾德勒/莫里亚蒂（娜塔莉·多默尔饰）被警方逮捕，福尔摩斯的生活恢复平静。一转眼，一个夏天过去了。得知伦敦警察厅巡官莱斯特雷德有难，福尔摩斯决定亲自前往伦敦帮助老朋友调查一起旧案。并非每个人都愿意看到福尔摩斯归来，他的兄弟麦考夫·福尔摩斯（瑞斯·伊凡斯饰）尤其不愿意见他。事实上，他们已经有好几年没有说过话了。福尔摩斯从来没有对任何人提起麦考夫，华生甚至不知道他还有个兄弟！而福尔摩斯怀疑华生想通过亲近麦考夫来套取自己小时候的秘密。

八个月后，“单飞”的华生有了自己的公寓，有了一个稳定的男友，还干起了私人调查员的工作。吉娜·格雷森扮演的客座角色与华生承办的一起案件有关。当福尔摩斯突然回归时，华生感觉非常尴尬。福尔摩斯当初离开纽约时没有和华生正式道别，更何况他这次还带回来一个小徒弟凯蒂·温特尔（奥菲利亚·拉维邦德饰），她比华生更强悍、更谨慎。

歇洛克·福尔摩斯的药物成瘾的根源来自他的内心，在自己和华生医生的努力下，他暂时摆脱了毒品。可是，问题并没有消除，只是潜伏下来了，并且潜伏得很深。在第三季季终，福尔摩斯不幸复吸，其父听闻这一消息后赶往纽约。华生则在丧偶后回到福尔摩斯身边。

故事以现代东京为背景，在也门担任无国界外科医生，目前归国的Wato Tachibana（贯地谷诗穗梨），与任职警队的调查顾问Sara Shelly Futaba（竹内结子），组成搭档，以过人的推理技巧，破解一件又一件的悬案。