西暦2203年、銀河系中心部の宇宙で大きな異変が生じた。異次元断層から別の銀河が現れ、核恒星系付近で銀河系同士の衝突が起こり、多くの星々が消滅した。古代進は宇宙戦艦ヤマトの艦長として地球防衛軍の命を受け調査に向かった。かつての盟友デスラー率いるガルマン・ガミラス帝国は壊滅的な被害を受けていた。
そんな中、その異次元断層から恒星間空間を回遊する水惑星「アクエリアス」が現れ、ディンギル星を水没させる。ヤマトはディンギル星から一人の少年を救った後地球に向かうが、ディンギル帝国の艦隊の攻撃にあい、航行不能となる。しかし、落下中の衝撃で自動操縦システムが働き、ヤマトは負傷した乗組員を乗せたまま地球へ向かう。
地球は帰還したヤマトの情報から水惑星の存在を確認。接近してくる水惑星を避けるために各惑星やスペースコロニーへの避難を開始したが、ディンギル艦隊の巧みな戦術とハイパー放射ミサイルの攻撃の前に避難船団や地球艦隊は全滅していき、地球は封鎖されていく。ディンギルの長ルガール神官大総統は新たな移住先として地球を目指していた。そして地球に移住するためにディンギル人の取った方法とは、自らの星を水没させた水惑星「アクエリアス」を人工的にワープさせることで、同じく地球を水没させて地球人類を絶滅させた後に移住するというもの。
帰還したヤマトから奇跡的に救出された古代進は恋人森雪の懸命の看護で一命を取り留めたが、自分の判断ミスにより多くの乗組員の命を犠牲にしたと艦長を辞任する。その頃、ルガール2世率いる艦隊は地球艦隊を撃滅し、一歩一歩地球に向かっていた。これに対抗するのは、もはやヤマトしかなかった。古代もヤマトに乗り込もうとするが、自身が艦長を辞任したことで躊躇する。しかし、ヤマトの第一艦橋で聞いた初代艦長沖田十三の声にヤマトに乗り組む決意をする。
ヤマトの船出の日、地球防衛軍長官より驚愕の発表がされた。ヤマトの艦長が沖田十三であることを。沖田はイスカンダルへの航海の途中、ヤマトの艦医佐渡酒造の診断で死亡とされたが脳死には至っておらず、ヤマトのために戻ってきた。よみがえった沖田のもと、全地球の祈りを受けヤマトは発進した。