20世纪90年代初，香江怒海，一代枭雄倪永孝（吴镇宇 饰）雄霸黑道，风头无两。以此为契机，青春年少的警校学生陈永仁（余文乐 饰）肩负机密使命潜入黑道，从此开始了他无法回头的黑暗人生。与此同时，精明狡猾的黑道头目韩琛（曾志伟 饰）密令弟子刘建明（陈冠希 饰）考入警校，成为他日后纵横江湖最重要的一枚棋子。转眼十年，风云变幻。韩琛早已成为新千年的黑道霸主。一起毒品交易的攻防战，令他和黄督察（黄秋生 饰）都敏锐地察觉到“内鬼”的存在。
在此之后，刘建明（刘德华 饰）与陈永仁（梁朝伟 饰）展开连番紧张危险的卧底角斗。经历无数腥风血雨，在无间地狱求生、痛苦片刻不停的二人不仅面临最终对决，还将用毕生品味命运所施加的苦果……