众所周知，“代号47”是基因工程的产物，拥有各种残酷的杀人技巧与暴力因子，受雇于杀手集团ICA，经常执行各种难度不同的暗杀任务，《终极刺客》系列的前三作正是讲述了“代号47”所经历的种种暗杀行动，但在HBM中，“代号47”却成了其他杀手猎杀的对象……ICA面临着空前的劫难，一个更强大的杀手机构正在兴起，并且试图剿灭整个ICA，而ICA的成员也接连遇害。“代号47”在一次平常的行动中突然与 ICA 失去了联络，他预感到自己将会成为下一个目标，于是决定前往美国找出事情的真相。